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      CDE:《生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則》發布并實施

      2022-02-15 09:03

      導讀:2月11日,CDE發布了《生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則》,詳情見下。

      近年來,生物類似藥的研發和申報日益增多。為規范生物類似藥的研發和評價,進一步指導生物類似藥臨床藥理學研究,藥審中心組織制定了《生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則》(見附件)。

      根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》(藥監綜藥管〔2020〕9號)要求,經國家藥品監督管理局審查同意,現予發布,自發布之日起施行。

      特此通告。

      附件:生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則

      國家藥監局藥審中心

      2022年2月8日


      《生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則》

      一、前言

      近年來,生物類似藥的研發和申報日益增多。國內外已有藥品按生物類似藥獲準上市,更好地滿足患者臨床用藥需求和可及性。臨床藥理學研究是生物類似藥比對研究中的重要內容,對于支持生物類似藥與參照藥有效性及安全性的相似性評價十分重要。為進一步規范和指導生物類似藥的研發和評價,本指導原則在《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》和《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》的框架下,進一步提出生物類似藥臨床藥理學研究的指導性建議,旨在為生物類似藥的研發提供技術參考。

      本指導原則所述生物類似藥是指:在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。

      本指導原則適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等, 按生物類似藥研發時應慎重考慮。

      二、臨床藥理學研究目的

      生物類似藥研發是以比對試驗研究證明候選藥與參照藥的相似性為基礎,支持其安全、有效和質量可控。生物類似藥的臨床藥理學研究同樣應遵循比對原則,通過證明候選藥與參照藥不具有臨床意義的差異,從而證明其與參照藥的相似性,是生物類似藥研究的關鍵步驟之一。臨床藥理學研究主要提供候選藥與參照藥在藥代動力學(Pharmacokinetics, PK ) 方 面 的 相 似 性 數據 , 還 可 通 過 藥效 動力 學(Pharmacodynamics, PD)研究(包括療效和毒性兩方面) 和定量藥理學分析,用于評估候選藥和參照藥是否具有臨床意義的差異。臨床藥理學研究可以解決前期分析評估后仍然存在的部分不確定性,增加相似性評價的整體證據,并可以指導后續臨床試驗的研究和設計。臨床藥理學研究結果也可能提示候選藥與參照藥存在臨床意義的差異,從而指導進一步的研究設計,以評估這些潛在差異?;跐撛诓町惖某潭瓤稍u估是否對候選藥進行繼續開發或還應開展哪些研究。臨床藥理學研究數據也是支持數據外推的重要科學依據。生物類似藥擬開展的臨床藥理學研究種類應取決于相應研究可解決的不確定性,從而增加生物類似藥研發的整體證據。

      三、研究內容

      (一)藥代動力學和藥效動力學研究

      本指導原則提出生物類似藥 PK 和 PD 比對研究的一般性要求,對于某些特殊情況,如藥物體內消除機理不明確或涉及明顯的靶點介導消除機制、參照藥的暴露-效應關系變異較大等,可能需開展多項臨床藥理學研究或采用特殊設計, 此類情況建議基于具體藥物特征事先與監管機構溝通。

      1. 研究總體設計

      生物類似藥的臨床藥理學研究設計可以采用交叉設計或平行設計。

      交叉設計:PK 比對研究通常首選單劑量、隨機、交叉研究設計。對于半衰期短(如少于 5 天)、PD 反應迅速(如起效、達到最大效應和消退時間與藥物的暴露量基本同步)、預期免疫原性發生率低的產品,建議采用交叉設計。該研究設計對 PK 相似性的評估最為敏感,可以用最少的受試者例數進行藥物暴露差異的可靠估計。當 PD 效應延遲較多或與單劑量的 PK 行為不平行時,PD 相似性評估可能需采用多劑量研究設計。交叉設計需充分考慮免疫原性的發生、消退時間及與清洗期的關系。

      平行設計:部分生物制品具有較長的半衰期,并能引起免疫反應。平行設計適用于半衰期較長或重復暴露可能導致免疫反應增加從而影響 PK 和/或 PD 相似性評估的藥物。該設計也適用于研究人群為患者,其藥物暴露隨病程呈時間相關變化的情況。

      對于既可用于單藥治療又可用于聯合治療的藥物如與免疫抑制劑或化療藥物聯用時,單藥治療可使變異最小化, 因此 PK 比對研究采用單藥治療可能更為敏感。某些情況下, 如果需聯合治療時,建議選用引入變異因素較小的化療方案及受試者,如采用一線治療(患者臨床狀態相對穩定)或早期腫瘤患者(腫瘤負擔較低)輔助治療。

      如果某種藥物在不同的治療領域(如自身免疫和腫瘤) 存在不同的靶點介導消除時,則可能需要分別開展 PK 研究。

      2. 參照藥

      應按照《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》等相關政策法規要求選擇參照藥。

      3. 研究人群

      臨床藥理學研究需基于醫學倫理要求,在能敏感區分候選藥和參照藥差異的健康志愿者或患者人群中開展。應提供充分證據說明臨床藥理學研究所選人群的合理性。受試者樣本量應確保PK 和/或PD 相似性評價具有足夠的統計學效能。

      一般認為,健康志愿者 PK 和 PD 變異較小,而患者往往存在混雜因素,如疾病狀態、伴隨疾病和合并用藥等。如果藥物在健康志愿者的安全性較好,或健康志愿者有與患者相同的可評估 PD 指標,建議臨床 PK 和 PD 研究的人群優先選用健康志愿者。

      對于某些藥物,出于安全性和倫理等考慮,或者 PD 生物標志物僅與具有有關病癥或疾病的患者相關,此時需選用 患者進行臨床藥理學研究。若患者不宜采用單劑量給藥研究, 應開展多劑量給藥研究。

      若PK 比對研究采用的人群和/或劑量與臨床有效性比對研究不同,推薦在臨床有效性比對試驗中進行群體 PK 評估,這些數據可增加藥物相似性的整體證據,可用于解釋臨床有效性及安全性比對研究的結果。

      4. 劑量選擇

      劑量選擇應結合研究人群是健康志愿者或患者,從敏感性和倫理等方面進行綜合評估。為了評估候選藥和參照藥在PK 和/或 PD 方面的差異,應選擇最有可能提供闡明藥物特性差異且有臨床意義數據的敏感劑量。

      若研究采用健康志愿者或檢測 PD 指標,一般在暴露-效應關系曲線的陡峭范圍內選擇較低劑量開展研究。

      若開展患者研究,通常采用參照藥相應適應癥獲批的劑量開展臨床藥理學研究,一般建議采用最低治療劑量。如果參照藥獲批劑量處于非線性 PK 特征區域或超出了產生最大PD 效應的劑量,最好采用其他劑量方案,如慢性疾病患者的單次給藥劑量或低于參照藥已獲批的劑量。劑量方案的選擇取決于多方面的因素,如較低劑量是否與參照藥已獲批的劑量具有相同的 PD 效應,如果存在效應差異,倫理方面是否可行。應提供充分證據說明劑量選擇的合理性。

      5. 給藥途徑

      臨床藥理學研究中,候選藥和參照藥應采用相同的給藥途徑。若參照藥獲批的給藥方式包括多種給藥途徑,如靜脈給藥和皮下給藥等,應采用對于檢測藥物差異最敏感的給藥途徑進行 PK 和 PD 相似性評價。多數情況下,皮下給藥或其他血管外給藥途徑較為敏感,因為血管外給藥途徑既能評估分布相和消除相的差異,也能評估吸收相的潛在 PK 差異。此外,血管外給藥途徑還能更敏感地評估藥物在免疫原性方面的差異。

      6. 采樣設計

      6.1 PK 研究采樣設計

      在單劑量研究中,采樣時間設計需能表征整個PK過程, 包括吸收相、分布相和末端消除相。通常,AUC0-t/AUC0-∞ 比值≥80%是可以接受的,如果AUC0-t/AUC0-∞比值<80%的受試者比例>20%,則需充分評估試驗結論的可靠性。

      對于某些需采用兩劑或多劑給藥的藥物,應在研究中首劑和末劑給藥后均進行采樣,因為首劑和末劑給藥后采樣均可用于相似性評估,末劑給藥后采樣還可以評估消除相的差異,而該部分是首劑給藥后無法觀測到的。

      如果在患者中采用多劑量研究評估候選藥與參照藥的相似性,或無法表征末劑給藥后的消除特征,采樣設計應能表征首劑給藥后和后續給藥(最好是穩態)的PK特征。在參照藥表現為非線性PK的情況下(如:許多具有細胞靶點的抗腫瘤mAbs在分布和消除動力學上,表現出劑量或時間依賴性PK,或存在免疫原性相關的變化),表征穩態下的完整血藥濃度-時間曲線尤為重要。

      6.2 PD研究采樣設計

      PD 生物標志物采樣時間點和采樣時長的選擇取決于 PD 指標本身的特征(如:給藥后 PD 的反應時間)。當開始給藥后 PD 反應滯后時,多劑量給藥至穩態的研究非常重要,特別對于臨床治療方案為長期用藥的藥物。PD 變化可能與 PK 變化不同步。PD 指標的最佳采樣方案可能不同于 PK 指標的采樣方案,這種情況下,PD 采樣方案應進行充分論證。如果一項臨床藥理學研究同時收集 PK 和 PD 數據,采樣方案應基于 PK 和 PD 兩方面指標進行優化。

      7. 檢測物質

      在進行PK及PD比對研究時,可能需要考察多種不同的檢測物質。例如PK比對研究的檢測物質可能包括游離藥物、與藥物靶點結合形成的復合物及總藥物。建議盡可能采用對評價候選藥和參照藥之間藥理活性差異最敏感的檢測物質進行定量分析,并使用經驗證的生物分析方法。應按照相關技術要求進行檢測。

      8. 藥代動力學評價指標

      對于單劑量研究,靜脈給藥時,AUC0-∞為主要評價指標;皮下給藥時,Cmax 和 AUC0-∞均為主要評價指標。Cmax 應采用未經外推的實測數據。

      對于僅開展多劑量研究的情況,主要評價指標為首次給藥后至第二次給藥前的截取 AUC(AUC0-t)和穩態下兩次給藥間隔之間的 AUC (AUC0-τ)。穩態下藥物谷濃度(Cmin,ss)和/或峰濃度(Cmax,ss)為次要評價指標。

      9. 藥效動力學評價指標

      當 PD 指標在 PK 研究所獲得的藥物濃度范圍內具有較寬的動態范圍時,應基于可反映藥物作用機理的生物標志物的 PD 相似性評估藥物的相似性。即使 PK/PD 研究中的人體PD 數據不足以評估候選藥和參照藥是否具有臨床意義的差異,人體 PD 數據仍可為后續安全性和有效性試驗的設計和數據收集方案提供支持。候選藥和參照藥之間 PD 指標的比對應通過效應曲線下面積(AUEC)進行評價。如因 PD 標志物本身特征僅能獲得一個 PD 檢測結果時,該檢測結果應與同期檢測的藥物暴露進行關聯,并應將藥物暴露和 PD 標志物的相關性作為候選藥與參照藥比對的基礎。

      使用單一 PD 指標或多個相關 PD 指標開展研究,能降低候選藥和參照藥相似性評價的不確定性,并顯著增加藥物相似性的整體證據。推薦采用多個 PD 標志物(如存在)進行評估。使用能捕獲多種藥理作用的更廣泛生物標志物(如進行蛋白質或 mRNA 芯片分析)進行研究,也可以增加相應的研究價值。

      如果可行且適用,臨床藥理學研究中臨床終點相關數據也能為評估藥物之間是否具有臨床意義的差異提供有價值的信息。

      10. 統計分析和接受標準

      候選藥和參照藥在臨床藥理方面是否具有相似性,需基于統計學方法進行評價。通常推薦采用經對數轉換后的暴露量參數進行統計分析。目前,PK 和 PD 參數的比較通常建議采用平均生物等效性統計方法。平均生物等效性研究方法需計算候選藥和參照藥相應參數幾何均值比值的 90%置信區間。相似性評價時,置信區間應落在接受限度范圍內。置信區間和接受限度的選擇可因藥物而異,需事前定義相似性區間并適當證明其合理性。一般情況下,置信區間的接受限度通常設置為 80%-125%;如果采用其他接受限度,應對其進行充分論證,包括對臨床療效和安全性的潛在影響的評估。

      應按照事先預定的分析計劃進行數據分析,任何事后統計分析都是探索性的。

      如果采用多中心研究,建議采用相同的研究方案,如在某些方面存在差異,需在數據分析時充分評估上述差異對 PK、PD、安全性和免疫原性相似性的影響。

      11. 建模與模擬技術的應用

      建模與模擬技術的應用可能有助于 PK 和/或 PD 研究設計。例如,可幫助選擇最佳劑量用于評估 PD 相似性。當采用生物標志物數據進行候選藥和參照藥的比對時,最好選擇參照藥劑量-效應曲線陡峭部分的劑量開展研究。應提供數據證明所選劑量是處于劑量-效應曲線的陡峭部分,而不是處于劑量-效應曲線的平臺期。采用模型模擬的方法,可以基于參照藥已知的劑量(或暴露)-效應關系,對 PK 和/或 PD 研究所選劑量的合理性進行論證。

      若無法獲知參照藥的暴露-效應關系數據,可通過開展一項探索性研究確定這些信息,從而選擇最佳劑量(如:達到參照藥最大效應 50%的劑量[ED50])開展比對研究。探索性研究可以評估多個劑量水平(如:已獲批的低、中、高劑量) 下的 PK/PD 關系,以獲得參照藥的劑量-效應或暴露-效應關系數據。除此之外,也可采用能觀察到清晰劑量-效應關系的低劑量、中劑量以及獲批的最高劑量開展候選藥和參照藥的PK/PD 比對研究。如果用于指導多劑量研究,應對 PK/PD 參數如 EC50、最大 PD 效應(Emax)以及濃度-效應關系的斜率進行相似性評價。生物標志物與臨床終點的關系以及建模與模擬數據也能用于定義 PD 相似性的限度。

      (二)安全性和免疫原性考慮

      當免疫原性導致藥物的 PK 行為改變、PD 效應降低,或療效丟失(如:中和抗體),或產生免疫介導的不良反應時, 應對相關反應的發生頻率和強度進行評估。應收集并評估臨床藥理學研究中的安全性和免疫原性數據,并將臨床藥理學研究收集到的安全性和免疫原性數據同時提交到臨床整體安全性和免疫原性數據集中,進行綜合評估。

      在評估臨床藥理學研究中的安全性和免疫原性數據時,應充分考慮參照藥已知的安全性和免疫原性信息。例如,若參照藥存在潛在的免疫原性,建議提前開發用于檢測抗藥抗體(或中和抗體)的分析方法,確??杉皶r評估 PK 和 PD 研究中的免疫原性樣本。

      評估從臨床藥理學研究收集的安全性和免疫原性數據時,應充分了解安全性信號或免疫反應的發生和消退時間。候選藥 PK 特征和參照藥公開的 PK 數據等,可用于判斷安全性和免疫原性的隨訪時間。

      四、申報資料

      除常規申報資料要求外,臨床藥理學研究資料中,需提交研究方案和研究總結報告等必要文件。應提供相似性評價的接受標準的科學合理依據。

      應提供全面的 PK 參數,包括但不限于 AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-τ、AUC0-t/AUC0-∞比值、Cmax、tmax、Cmin,ss、Cmax,ss、表觀分布容積、清除率和消除半衰期等。

      PD 比對研究計劃應詳細闡述關鍵研究設計如研究劑量、采樣設計、檢測物質等。需說明 PD 指標與臨床終點的相關性,并提供科學依據。需充分分析 PK/PD 關系,分析是否存在 PD 效應延遲等特殊情況。

      采用建模與模擬方法進行研究方案關鍵設計時,需提交詳細的建模模擬相關資料,可參考《模型引導的藥物研發技術指導原則》和《群體藥代動力學研究技術指導原則》等。


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